ゴヤ以降のスペインにおいて最も重要なロマン主義的肖像画家。洗練された優美な肖像表現の中に、対象の個性を気品高く描写する写実性を取り入れ同時代のスペインを代表する肖像画家として美術界に君臨。描かれる人物の親しみやすさと格調が見事に調和したマドラーソの肖像画は19世紀スペインの肖像画の最高傑作として今の高い評価を受けている。1815年、宮廷の新古典主義の画家であったホセ・デ・マドラーソの息子としてローマで生を受け、4歳の時にマドリッドへ移住し美術アカデミーに入学。同校では父やファン・アントニオ・リベーラ、ホセ・アパシリオなどから絵画を学び若くして才能を開花させる。1833年、サン・フェルナンド王立美術アカデミーの準会員に推薦されるほか、王の庇護を受け宮廷画家にも任命される。同年、パリへ赴き新古典主義の巨匠ジャン＝オーギュスト・ドミニク・アングルと出会い、大きく影響を受けながら同氏と共に肖像画制作をおこない成功を収める。1837年に一度マドリッドへと戻り数点の素晴らしい歴史画を制作した後、再度パリへ、そして1841年には幼少期を過ごしたローマを再訪し、同地ではナザレ派の作風に傾倒する。翌1842年にマドリッドへと帰国してからはスペイン女王イサベル2世の許で肖像画の制作に専念。以後、宮廷画家として別格の成功を収める。1866年にはサン・フェルナンド王立美術アカデミーの会長に、1860年と1881年にはプラド美術館の館長に任命（※なお父ホセ・デ・マドラーソもプラド美術館の会長を務めている）されているほか、イザベル・ラ・カトリカ騎士団第十字勲章、カルロス3世騎士団員、レジョン・ドヌール勲章、プロイセン王室騎士、フランス皇帝学院会員など数多くの栄誉ある称号を与えられた。1894年、マドリッドで死去。遺体はプラド美術館の円形広場に置かれるなど多くの人々からその死を惜しまれた。